Un message d'espoir
Ce document a été rassemblé pour résumer le message d’espoir pour les familles Syngap, écrit pour un public non scientifique (profane).
Il y a sept sections qui couvrent :
- La nouvelle ère de la connaissance, de la technologie et du financement, faisant de la médecine de précision une proposition réaliste pour les maladies rares ;
- Non seulement la médecine de précision offre des options prometteuses pour Syngap, des traitements viables et des remèdes sont maintenant approuvés pour de nombreuses conditions ;
- La recherche sur des modèles animaux montre que les impacts de Syngap peuvent être inversés lorsque des niveaux normaux de la production de syngap est rétablie, donnant de l’espoir aux familles des patients de tous âges ;
- Nous sommes dans une nouvelle ère de développement de médicaments pour l’épilepsie plus précisément, Syngap est une épilepsie génétique ;
- La communauté Syngap est mobilisée ;
- La feuille de route de la recherche Syngap vers un remède… recherche et projets.
- Syngap continue à attirer des chercheurs astucieux.
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Médecine de précision – une nouvelle ère médicale de connaissances, de technologie et de financement
Il n’y a jamais eu de meilleur moment pour s’appuyer sur la science, les découvertes médicales, la thérapie génique ou la médecine de précision pour trouver une réponse. Nous sommes collectivement au bord d’une nouvelle ère médicale.
La communauté Syngap a la chance d’avoir un groupe de chercheurs Syngap talentueux, compétents et acharnés qui travaillent actuellement sur Syngap ; comprendre, traiter et créer des remèdes pour Syngap. Certains de ces chercheurs ont été impliqués dans Syngap dès le début. Par exemple; Richard Huganir et Mary Kennedy qui ont co-découvert Syngap1 grâce à l’identification des principaux produits protéiques du gène en 1998, Dr Jacques Michaud qui a découvert les premiers patients avec des mutations pathogènes Syngap en 2009, Gavin Rumbaugh et James Clement qui ont approfondi les conséquences neurologiques de l’haploinsuffisance Syngap1 depuis 2011 et Professeur Scheffer qui a publié le premier article sur l’histoire naturelle d’une grande cohorte de patients Syngap en 2019. Ces géants de l’industrie ont ouvert le chemin pour des centaines de cliniciens, scientifiques et chercheurs qui consacrent désormais leur temps à la recherche Syngap, publiant collectivement 231 articles scientifiques, établissant plus de 50 projets Syngap dans plus de 12 pays.
Syngap est une maladie neurologique rare, une épilepsie génétique et une encéphalopathie épileptique développementale (DEE). Alors que l’épilepsie a toujours été un domaine très fructueux pour le développement de médicaments, avec l’identification des gènes responsables de l’épilepsie (927), la génétique a fait passer le domaine du traitement de l’épilepsie du traitement des symptômes au traitement des gènes.
L’accent mis sur la cause des symptômes (le gène) a annoncé une nouvelle ère de développement génétique de médicaments contre l’épilepsie (Ana Mignorance), nous allons au-delà du simple traitement des symptômes pour nous attaquer à la cause. La médecine de précision propose désormais des traitements et des remèdes viables pour de nombreuses maladies, y compris les épilepsies génétiques (voir annexes 1 et 2).
En 2020, le Syngap Global Network (SGN) a créé la première feuille de route de recherche Syngap. Il y a maintenant au moins un projet en cours dans chacun des cinq domaines pour la recherche Syngap ; Thérapies géniques (ASO), Drug Screen, Small Molecules, AAV et CRISPR. Thérapies géniques spécifiques – la prochaine étape thérapeutique en neurologie (biomedcentral.com).
À travers le réseau mondial Syngap, plusieurs projets sont établis et de nombreux autres projets sont en phase de planification. Voir Section 2 – la feuille de route Syngap vers un remède pour plus de détails.
La médecine de précision propose désormais des traitements et des remèdes viables
Thérapie génique (ASO)
Spinraza est le nom de marque du médicament de thérapie génique (Nusinersen), développé pour traiter l’amyotrophie spinale (SMA). Spinraza est une réussite dans une maladie rare, utilisant une technique de thérapie génique ASO. La FDA a approuvé Spinraza à la suite de l’essai clinique qui a montré une réduction significative du risque de décès ou une ventilation permanente pour les participants à l’essai qui ont généralement une espérance de vie de 2 ans.
Pour plus d’exemples de réussites en thérapie génique, reportez-vous à l’annexe 1.
Reportez-vous à l’aperçu des Traitements SYNGAP1 en cours de développement (juillet 2021). Sur la feuille de route de l’espoir Syngap, ce sont désormais quatre biotechs qui ont annoncé travailler sur un ASO pour Syngap.
- Praxis Precision Medicines, le 27 avril 2022 Praxis a annoncé qu’elle travaille sur un ASO pour Syngap.
- Stoke Therapeutics a excellent bilan avec un ASO pour le syndrome de Dravet et travaillent maintenant avec Arcadia on le Syngap ASO. TANGO de Stoke la technologie a des résultats positifs pour Syngap
- Dr. Le laboratoire de Richard Huganir augmentation démontrée de Syngap après avoir ciblé une transcription antisens naturelle (Syngap1-AS) et a reçu un Subvention SFARI pour continuer le travail.
- Ben Prosser de l’Université de l’Université de Pennsylvanie a reçu 25 millions de dollars pour progresser une thérapie ASO pour Syngap et un autre épilepsie génétique.
Drug Screen, Gavin Rumbaugh et son équipe a créé une vaste plateforme de dépistage de drogues pour Syngap. L’équipe prévoit d’utiliser la plate-forme pour parcourir plus de 100 000 composés expérimentaux différents en 2021. “Cela va être vraiment excitant pour les efforts de découverte de médicaments pour SYNGAP1.”
AAV, Cobb & Kind travail sur les AAV à l’Université d’Édimbourg est en cours depuis quelques années, un la subvention pour Syngap a été officiellement accordée en 2023. Le dernier entrant dans cet espace est Regel Therapeutics qui a annoncé en 2023 qu’il se concentrera sur Syngap, en tirant parti de sa plateforme T3 pour le traitement des troubles génétiques pour fournir trois niveaux de spécificité visant à minimiser les effets potentiels hors cible tout en augmentant l’efficacité du traitement.
CRISPR. CRISPR est désormais un terme moderne… il est incroyable de penser que son potentiel d’édition de gènes a été publié il y a à peine dix ans. En une décennie à peine, cette découverte révolutionnaire a été développée avec succès au point que de nombreux essais cliniques sont en cours. (www.oligotherapeutics.org). Molly Reilly est une post-doctorante nommée au Heller Lab à l’Université de Pennsylvanie, elle utilise Outils CRISPR pour modifier Syngap.
La recherche sur des modèles animaux montre que les impacts de Syngap peuvent être inversés
Nouvelle ère de développement de médicaments contre l'épilepsie
Ana Mignorance détaille la nouvelle ère du développement de médicaments contre l’épilepsie dans son discours à la Cleveland Clinic de 2020. “Les entreprises avec des approches génétiques aiment les épilepsies rares parce que les essais cliniques sont plus faciles.” Dans une présentation en 2022 à Utrecht, Ana poursuit en disant que “certaines maladies rares sont les tremplin, servant de passerelle d’indication pour réduire le risque d’un composé avant d’aborder la maladie plus large.”. Ce sont souvent des maladies génétiques.
Gavin Rumbaugh parle souvent de ce concept. Il pense que la régulation positive de Syngap aura des implications plus larges pour les troubles courants tels que les accidents vasculaires cérébraux et les troubles neurodégénératifs. Attirer un intérêt plus large des companies en biotechnologies.
Les companies en biotechnologies sont désormais incitées à rechercher et à investir dans les maladies rares avec l’introduction du loi sur les médicaments orphelins aux États-Unis en 1987 et l’émergence de multiples programmes de financement gouvernementaux (comme URGenT pour la thérapie génique ultra-rare). Ceux-ci rendent attrayant et lucratif pour les entreprises de biotechnologie d’investir dans la recherche sur les maladies rares, y compris Syngap.
La loi sur les médicaments orphelins et les mécanismes de financement font une énorme différence dans le pipeline de médicaments orphelins approuvés par la FDA. Il est encourageant de voir le nombre de médicaments pédiatriques orphelins et rares approuvés par la FDA augmenter de 41 % et 330 % respectivement de 2019 à 2020 (Kathie Bishop, FDA 2020).
La communauté Syngap est mobilisée.
Nous avons établi un grand nombre d’éléments requis pour permettre et accélérer la recherche.
La communauté Syngap a participé à…
a) La construction d’un pipeline (voir section 2. Feuille de route Syngap vers un remède)
• 50+ projets dans plus de 12 pays.
b) Etre prêt pour l’essai
• Réseau mondial Syngap (SGN) comprend 17 fondations Syngap du monde entier, un recensement trimestriel est effectué par SGN et Syngap Research Fund US. Il y a 1 215 patients confirmés de Syngap dans le monde.
c) Création et promotion de registres (données et biobanques)
• Création du référentiel de biobanques de bases rares Syngap
• 3 x études d’histoire naturelle
• 1 x banque de données pilotée par l’IA (Ciitizen)
• 1 registre européen de patients en cours de développement (dans le cadre du projet EURAS)
d) Investissement dans la science, les outils et les partenariats collaboratifs
• Poursuite de 4 projets de biomarqueurs
• Création de 7 types de modèles différents avec plus de 47 lignées cellulaires disponibles et plus de 13 modèles animaux.
• Pour tirer parti des apprentissages et partager les ressources, les fondations Syngap collaborent avec plusieurs consortiums de maladies rares, par ex. Combined Brain, Genetic Epilepsy Team Australia, Genetic Alliance UK, Global Genes, La Coalition pour la médecine personnalisée, The Epilepsy Foundation, Épilepsie conseil de direction, Simon’s Searchlight, Rare Disease UK, Rare Epilepsy Network, Cambridge rare disease network, RareX et bien d’autres.< /p>
e) Collecte de fonds et investissement dans la recherche Syngap
• Rien qu’en 2022, les fondations mondiales Syngap a fourni 3 millions de dollars de subventions à la recherche Syngap
• Le NIH (organisme américain de financement médical) a financé 5,6 millions de dollars pour la recherche Syngap en 2022. Vicky Whitmore du NIH (AES 2022) a déclaré que “le financement de démarrage de la communauté avait généré l’augmentation des investissements du NIH”.
• Simons Searchlight a accordé cinq subventions Syngap, totalisant plus de 1 million de dollars.
• En 2022, 10 millions de dollars ont été consacrés aux efforts de recherche de Syngap. Cela n’inclut pas l’investissement important (des dizaines de millions USD) dans Syngap des sociétés de biotechnologie qui poursuivent des thérapies pour Syngap.
• Fin 2022, le consortium EURAS (initié par SYNGAP Elternhilfe Allemagne) a reçu le des nouvelles positives concernant un financement HORIZON Europe d’une valeur de plus de 8 millions d’euros pour leurs recherches sur SYNGAP1 et 3 autres troubles
Feuille de route de la recherche Syngap vers un remède... actifs et projets de recherche
Syngap continue d'attirer des chercheurs astucieux pour ces raisons
a) Étonnamment courant – Syngap est l’un des déterminants monogéniques les plus courants de l’autisme (recherche Michaud). La population actuelle de patients sous-représente significativement les totaux ;
b) Mutations ciblables – La plupart des mutations sont ciblables via les ASO et Syngap a des propriétés de liaison favorables ;
c) Haploinsufficient – Il s’agit d’une haploinsuffisance, donc les informations Syngap peuvent aider à identifier les informations sur d’autres haploinsuffisances (ou les connaissances d’autres haploinsuffisances pourraient aider la recherche Syngap, par exemple Dravet);
d) Résoudre Syngap aura des impacts au-delà de la communauté Syngap – L’absorption et la production de Syngap sont liées à la schizophrénie, à la maladie d’Alzheimer, à la démence et à de nombreuses autres affections neurologiques. Rien ne suggère que l’haploinsuffisance de la protéine Syngap1 entraînerai la schizophrénie) ;
e) Infrastructure établie – L’infrastructure pour des essais cliniques réussis existe ou est en cours d’établissement pour Syngap, les biomarqueurs et l’étude de l’histoire naturelle, y compris l’accès aux actifs, un réseau de cliniciens et de patients engagés ;
f) Nous sommes un groupe bien organisé & communauté passionnée qui a créé les atouts pour simplifier le travail des chercheurs sur Syngap.
Coordoné par:
Developé et maintenu par: Danielle Williams, Pavel Gerovich et un étudiant Syngap PhD Montanna Waters
Appendice 1
Précédents en médecine de précision
• SMA, il existe maintenant plusieurs traitements approuvés pour la SMA.
• Dravet, “c’était incroyable… nous sommes passés de convulsions et de SUDEP (mort subite par épilepsie) chez 70 % des souris à presque aucune.” a déclaré Isom.
• maladie de Batten, traitement enzymatique substitutif
• Syndrome RETT, premier traitement approuvé par la FDA en 2023 après des années d’essais cliniques.
• Praxis Precision Medicines PRAX-222 ( préclinique) pour SCN2A
• Stoke Therapeutics‘ Étude MONARCH (étude clinique phase 1/2A) pour le syndrome de Dravet
• GeneTX et Ultragenyx essai GTX-102 (phase 1/2) pour le syndrome d’Angelman
• Rutgers a publié un nouvel outil pour identifier la meilleure option de traitement existante pour chaque épilepsie
• De nouveaux traitements sont continuellement approuvés. Par exemple; efficacité du cénobamate (YKP3089) pour le traitement de la épilepsie.
• Les médecins de Yale utilisent un dispositif implantable pour personnaliser le traitement des personnes atteintes de certains types d’épilepsie.
• La Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé l’extrait de cannabidiol purifié pour deux épilepsies génétiques
Appendice 2
Références précieuses
• https://m.facebook.com/story.php?story_fbid =pfbid02UeLCkmjyGwGLa6tkdhHETCvbrkWozmuzo3oUxvYg837bM6kk hHmGVvvX1DJQMygal&id= 100068850130236 – „SYNGAP10“ mise à jour hebdomadaire de 10 minutes sur les progrès de la recherche par le PDG de SRF Mike Graglia. De nombreux webinaires informant les parents des nouvelles approches de recherche et des options de traitement
• Jeff Coller (ARNm) : https://curesyngap1.org/webinars/68-harnessing-messenger-rna-metabolism-for-the-development-of-precision-gene-therapy-syngap1
• Michael Courtney (voies SYNGAP1 et recherche faux-sens) https:// curesyngap1.org/webinars/investigating-the-functional-single-cell-biology-of-syngap1-pathways
• Gavin Rumbaugh (dépistage de médicaments, mesure du niveau de protéine SYNGAP1, travaillant également sur un projet Leon and friends). https://curesyngap1.org/ webinaires/dr-gavin-rumbaugh-phd-scripps-compounds-that-regulate- syngap1-protein-expression
• Rick Huganir (Sauvetage de l’expression de Syngap dans le syndrome SYNGAP1 : Oligonucléotides antisens (ASO), petites molécules et sauvetage génétique viral) https://curesyngap1.org/webinars/rescue-of-syngap- expression-in-syngap1-syndrome-antisens-oligonucleotides-asos-small-molecules-and-viral-genetic-rescue-dr-huganir-hopkins
• Webinaire Gavin Rumbaugh sur la feuille de route de recherche Syngap1 2020 https://curesyngap1.org/webinars /syngap1-research-roadmap-dr-rumbaugh-scripps
Appendice 3
Liens pour la présentation des cures et traitements :
Symptomatic Treatments Links:
Skyway study for Lennox-Gastaut Syndrome
Drug Screen – Bayes (TREAT-SNGAP)
Drug screen iPSCs – Schmitz and Schülke
Cures Links: